Antihistamin

  Histamin

Histamin adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil, yang berperan terhadap berbagai proses fisiologis penting. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin protein dalam sel mast, sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa alergen. Senyawa alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultra-violet, cuaca, racun, tripsin dan enzim proteolitik lain, detergen, zat wrnaa, obat, makanan dan beberapa turunan amin. Histamin cepat dimetabolisis melalui reaksi oksidasi, N-metilasi dan asetilasi. Sumber histamin dalam tubuh adalah histidin yang mengalami dekarboksilasi menjadi histamin (Soegijanto, 2016). 

Histidin                            Histamin                                                                                                         Betazol

 

A.  Efek histamin dengan organ lain

Histamin menimbulkan efek yang bervariasi pada beberapa organ antara lain yaitu:

a. Vasodilatasi kapiler sehingga permeable terhadap cairan dan plasma protein sehingga menyebabkan sembab, rasa gatal, dermatitis dan urtikaria,

b. Merangsang sekresi asam lambung sehingga menyebabkan tukak lambung,

c. Meningkatkan sekresi kelenjar,

d. Meningkatkan kontraksi otot polos bronkus dan usus,

e. Mempercepat kerja jantung,

f. Menghambat kontraksi uterus.

    Efek diatas pada umumnya merupakan fenomena alergi dan pada keadaan tertentu kadang- kadang menyebabkan syok anafilaksis yang dapat berakibat fatal. Mediator reaksi hipersensitivitas adalah antibodi ig E yang terikat pada sel sasaran, yaitu basofil, platelet dan sel mast. Sel sasaran tersebut dapat melepaskan mediator kimia, seperti histamin, eosinofil faktor kemostatik, slow reacting substance (SRS), serotonin, bradikinin, heparin dan asetilkolin. Histamin merupakan mediator utama pada reaksi tipe I fase cepat, mempunyai peran sentral dalam respons imunologis dan inflamasi.

B.  Reseptor Histamin 

Histamin mempunyai beberapa reseptor yaitu reseptor H1, H2, H3 dan H4. Melalui reseptor ini histamin mempunyai efek fisiologis. Pada resptor H1, histamin meningkatkan permeabilitas kapiler, kontraksi otot polos saluran cerna dan pernapasan, pelepasan mediator inflamasi dan penarikan sel-sel inflamasi.

Betazol.2 HCL adalah isomer histamin yang bersifat sebagai agonis histamin. Penggunaannya sama dengan histamin fosfat dan efek samping yang ditimbulkan lebih rendah (Soegijanto, 2016).

C.  Mekanisme Kerja Histamin

    Bersama reseptor H2 menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler, bertanggung jawab pada urtikaria dan gejala anafilaksis seperti hipotensi, flushing, sakit kepala dan takikardia. Afinitas terhadap reseptor H1 adalah 10 kali lebih kuat daripada terhadap H2 yang banyak terdapat pada lambung yang menyebabkan peningkatan sekresi asam, serta pada jantung yang menyebabkan peningkatan kontraksi jantung. Reseptor H3 berperan dalam mengontrol umpan balik negatif (negative feedback) pada sintesis dan pelepasan histamin. Untuk reseptor H4 belum jelas pelepasannya tetapi diduga berfungsi sebagai kontrol reseptor H3 dan sebaliknya. Didalam bidang alergi dikembangkan obat antihistamin yang merupakan antagonis reseptor histamin. Strukturnya mirip seperti histamin sehingga fungsinya sebagai antagonis reseptor dapat dipenuhi (Soegijanto, 2016).

Antihistamin 

Antihistamin atau obat alergi adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan jalan memblok reseptor- histamin. Antihistamin pertama kali dikembangkan pada tahun 1930-an. Prevalensi penggunaan antihistamin yang dilaporkan berkisar antara 4- 10% selama kehamilan trimester pertama dan 8-15% setiap saat selama kehamilan. .Antihistamin banyak digunakan untuk pengobatan berbagai kondisi, termasuk reaksi alergi akut, rhinitis alergi, konjungtivitis alergi, asma alergi, urtikaria dan dermatitis atopik. 

Contoh alergi terhadap panas

Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat mentralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor spesifik. Berdasarkan hambatan pada reseptor spesifik, antihistamin dibagi menjadi 3 kelompok yaitu antagonis-H1, antagonis H-2 dan antagonis H-3.

Reseptor H1 ditemukan pada neuron, otot polos, epitel dan endothelium digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi. Reseptor H2 ditemukan pada sel parietal mukosa lambung, otot polos, epitelium, endotelium, dan jantung digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung, Reseptor H3 terutama ditemukan pada neuron histaminergik, dan reseptor H4 ditemukan pada sum-sum tulang dan sel hematopoitik perifer. Istilah antihistamin pertama kali ditujukan pada reseptor antagonis H1 yang digunakan untuk terapi penyakit inflamasi dan alergi. Antagonis reseptor H1 dapat dibagi menjadi generasi pertama dan generasi kedua (Sari dan Yenny, 2018).

1.     Antagonis-H₁

Antagonis ini sering pula disebut dengan antihistamin klasik, merupakan senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamine pada jaringan yang mengandung reseptor H_1. Diklinik biasanya digunakan untuk mengurangi gejala alergi karena musim atau cuaca, misalnya radang selaput lender atau hidung,bersin, gatal pada mat, hidung atau tenggorokan, dan gejala alergi pada kulit, seperti pruritic, urtikaria, ekzem dan dermatitis. Selain itu antagonis-H₁ juga digunakan sebagai :

·         Antiemetic

·         Antimabuk

·         Anti Parkinson

·         Antibatuk

·         Sedative

·         Antipsikotik

·         Anestetik setempat 

 

Antagonis-H₁ kurang efektif untuk pengobatan asma bronkial dan syok anafilaksis. Kelompok ini menimbulkan efek potensiasi dengan alkohol dan obat penekan sistem saraf pusat lain.

Efek samping

·         Mengantuk

·         Kelemahan otot

·         Gangguan koordinasi pada waktu tidur

·         Gelisah

·         Tremor

·          Iritasi

·          Kejang

·         Sakit kepala

Berdasarkan struktur kimia antagonis-H₁ dibagi menjadi 6 kelompok yakni,

  ->Turunan eter aminoalkil 

Turunan eter aminoalkil yang pertama kali digunakan sebagai antagonis-H₁ adalah difenhidramin. Studi hubungan kuantitatif turunan difenhidramin oleh kutter dan Hansch menunjukkan bahwa sifat lipofil dan sterik mempengaruhi aktivitas antihistamin dan pengaruh sifat sterik lebih dominan disbanding sifat lipofil 

Efek samping  biasanya mengantuk dan untuk saluran cerna relative lebih rendah.

Example :

1. Difenhidramin HCL (Benadryl), merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolinergik. Senyawa ini digunakan untuk pengobatan berbagai kondisi energi, seperti pruritic, urtikaria,ekzem, rhinitis, untuk antispasmodic (antikolinergik), antiemtik dan obat batuk. Difenhidramin diikat oleh plasma protein80-98%, kadar plasma tertinggi dicapai dalam 1-4 jam setelah pemberian oral

2.  Karbinoksamin maleat (Clistin), mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat dua cincin aromatic. Bentuk yang aktif adalah isomer levo dengan kovigurasi S karena dapat berinteraksi secara serasi dengan reseptor H₁. Karboksinamin menimbulkan efek sedasi yang lebih ringan disbanding difenhidramin.

3.Piprinhidrinat (kolton), difenilpiralin 8-kloroteofilinat, digunakan terutama untuk pengobatan rhinitis, alergi konjugtivis dan demam karena alergi. Dosis : 3-6 mg 2 dd.

->Turunan etilendiamin 

Merupakan antagonis H₁ dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun efek penekan sistem saraf pusat dan iritasi lambung cukup besar. Fenbenzamin(mepiramin) merupakan antagonis H₁ turunan etilendiamin yang pertama kali digunakan dalam klinik. Penggantian isosterik gugus fenil dengan gugus 2-piridil, seperti pada tripelenamin, dapat meningkatkan aktivitas dan menurunkan toksisitas. Pemasukan gugus metoksi pada posisi para gugus benzyl tripelamin, seperti pada pirilamin akan meningkatkan aktivitas dan memperlambat masa kerja obat.

Example

1. Tripelenamin HCL (Azaron, Tripel), mempunyai efek antihistamin sebading dengan difenhidramin dengan efek efek samping lebih rendah. Tripelenamin juga digunakan untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat. Efektif untuk pengobatan gejala alergi kulit, seperti pruritis dan urtikaria kronik.

 2. Antazolin HCL (antistine) mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah di banding turunan etilendiamin lain. Antazolin mempunyai efek antikolinergik dan lebih banyak digunakan untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat dua kali lebih besar di banding prokain HCL. Dosis untuk obat mata : larutan 0,5%.   

-> Turunan alkilamin

Turunan alkilamin ini merupakan antihistamin dengan indeks terapetik(batas keamanan) cukup besar dengan efek samping dan toksisitas yang relative rendah.

Example

1.  Feniramin maleat (Avil), merupakan turunan alkilamin yang mempunyai efek antihistamin H₁ terendah. Diperdagangkan dalam bentuk campuran rasematnya. Harus diberikan bersama dengan makanan.

2. Dimetinden maleat (fenistil), aktif dalam bentuk isomer levo, digunakan untuk pengobatan pruritic dan berbagai bentuk alergi. Awal kerja obat cepat, 20-60 menit setelah pemberian oral dan efeknya berakhir setelah 8-12 jam.

 

-> Turunan piperazin 

Mempunyai efek antihistamin sedang, dengan awal kerja lambat dan masa kerja lama 9-24 jam. Terutama digunakan untuk mencegah dan mengobati mual, muntah dan pusing serta untuk mengurangi gejala alergi seperti urtikaria.

Example

1.     Homoklorsiklizin (homoclomin), mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuatbterhadap histamine, serotonin, dan asetilkolin serta dapat memblok kerja bradikinin dan (SRS-A). Homoklorsiklizin digunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal, seperti pruritis, ekzem dermatitis dan erupsi, serta alergi rhinitis. Penyerapan obat dalam saluran cerna cukup baik, kadar plasma tertinggi dicapai 1 jam setelah pemberian oral. Dosis 10-20 mg 3dd.

 

-> Turunan fenotiazin 

Turunan fenotiazin selain mempunyai efek antihistamin juga mempunyai aktivitas transquilizer dan antiemetic, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan sedatif.

Example

1. Metdilazin HCL (Tacaryl) digunakan terutama sebagai antipruritic. Absorbs obat dalam dalam saluran cerna cepat, kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.

2. Mekuitazin ( nmeviran) adalah antagonis H₁ yang kuat dengan masa kerja lama, digunakan untuk memperbaiki gejala alergi, terutama alergi rhinitis, pruritic, urtikaria, dan ekzem

 

-> Turunan lain-lain

Example

1.Azatadin maleat (zadine) adalah aza isomer dari siproheptadin, didapat dengan cara mereduksi ikatan rangkap C₁₀-C₁₁. Azatadin merupakan antagonis H₁ yang kuat dengan masa kerja lama dan efek sedasi rendah. Aktivitasnya 3 kali lebih besar dibandingkan klorfeniramin maleat. Azatadin digunakan untuk alergi kulit, rhinitis dan alergi sistemik.

 

-> Antagonis-H₁ generasi kedua 

Antagonis H₁ generasi pertama (antihistamin klasik) pada umunmnya menimbulkan efek samping sedasi dan mempunyaii efek seperti senyawa kolinergik dan adrenergic yang tidak diinginkan. Oleh karena itu dikembangkan antagonis-H₁ generasi kedua.

Antihistamin H₁ yang ideal adalah bila memenuhi persyaratan meliputi:

-          Senayawa mempunyai afinitas yang tinggi terhadap reseptor  H₁

-          Tidak menimbulkan efek sedasi

-          Afinitasnya rendah terhadap reseptor kolinergik dan adrenergik

Example

1. Akrivastin ( semprex), senyawa analog tripolidin yang mempunyai lipofilitas lebih rendah karena mengandung gugus asam akrilat. Penurunan lipofilitas menyebabkan senyawa sulit menembus sawar darah otak, sehingga  tidak menimbulkan efek samping sedasi, menurunkan  masa  kerja obat (waktu paro = 1,7 jam) dan awal kerja obat menjadi lebih cepat (1-2 jam). Akrivastin digunakan untuk alergi kulit yang kronis. Dosis : 8 mg 3 dd. 

 

 

REFERENSI

 Lisni, I., A. Anggriani dan R. Puspitasari. 2020. Kajian Peresepan Obat         Antihistamin Pada Pasien Rawat Jalan Di Salah Satu Rumah Sakit         Di Bandung. Jurnal Riset Kefarmasian Indonesia. 2(2): 52-62.

Sari, F dan S.W. Yenny. 2018. Antihistamin Terbaru Dibidang                         Dermatologi. Jurnal Kesehatan Andalas. 7(4): 61-65.

Soegijanto, S. 2016. Kumpulan Makalah Penyakit Tropis dan Infeksi di         Indonesia Jilid 3. Jakarta , Airlangga University Press.

 PERMASALAHAN 

1.  Dalam melakukan aktivitasnya, obat anti histamin memiliki reseptor reseptornya, ada berapa reseptornya serta bagaimana mekanisme kerjanya?

2. Obat turunan fenotiazin memiliki absorbsi yang cepat di dalam tubuh, mengapa demikian? Bahan khusu apa yang digunakan sehingga obat turunan ini lebih cepat diabsorbsi dalam tubuh?

3.  Bagaimana hubungan antara struktur dan aktivitas pada antagonis H2? Jelaskan!

4. Menurut beberapa jurnal, obat Promethazine-HCl dapat digunakan sebagai alternatif dalam pengobatan keracunan alkohol, reseptor apa yang di hambat?

1.